Az SM lefolyása

Mi történik a relapszusokon túl?

Sokáig viszonylag egyszerűen gondolkodtak a sclerosis multiplex lefolyásáról: hirtelen állapotrosszabbodások (más néven relapszusok, vagy shubok) jelentkeznek, majd részleges vagy teljes javulás következik, és később pedig egyeseknél fokozatos állapotromlás indulhat el. Ma már tudjuk, hogy a valóságban zajló összetett folyamatok jócskán túlmutatnak ezen.

Ma már tudjuk, hogy a tartós funkcióromlás nem kizárólag relapszusok következménye. Relapszáló-remittáló SM-ben is megjelenhet olyan lassú, fokozatos rosszabbodás, amely időben nem kapcsolható egyértelműen relapszushoz. Ez a felismerés vezetett több újabb fogalom elterjedéséhez, mint a RAW, PIRA, PIRMA, illetve a sokat emlegetett "parázsló SM".

A betegségaktivitás és a progresszió (állapotromlás) nem ugyanaz

Az SM-ben többféle folyamat futhat párhuzamosan:

Az egyik látványosabb: új gyulladásos aktivitás jelenik meg, például relapszus vagy új MRI-lézió formájában.
A másik sokkal kevésbé feltűnő: lassú idegrost-károsodás, axonvesztés, csökkenő idegrendszeri tartalék, diffúzabb vagy krónikusan fennálló gyulladásos folyamatok zajlanak. Ezek nem feltétlenül okoznak hirtelen rosszabbodást, de hosszabb idő alatt tartós funkcióvesztéshez vezethetnek.

Ezért fontos különválasztani a betegség aktivitását és a progressziót. A kettő összefügghet, de nem ugyanaz.

RAW – amikor a relapszus után marad vissza romlás

A RAW (Relapse-Associated Worsening) a relapszushoz társuló állapotromlás.

Egy relapszus során új neurológiai tünet jelenhet meg, vagy egy korábbi tünet jelentősen rosszabbodhat. Ezután több-kevesebb javulás következhet.

Ha a beteg nem tér vissza a relapszus előtti funkcionális szintre, a megmaradó deficit hozzáadódhat a korábbi állapothoz.

Vagyis a RAW lényege: relapszus → romlás → részleges javulás → tartósan rosszabb új alapállapot

A kutatásokban a pontos időablak nem teljesen egységes, ezért a RAW és a PIRA elsősorban longitudinális adatokból meghatározott kategóriák, nem egy egyszeri vizsgálat alapján kimondható diagnózisok.

PIRA – progresszió relapszus nélkül

A PIRA (Progression Independent of Relapse Activity) a relapszusaktivitástól független progresszió.

Ez azt jelenti, hogy tartós, mérhető funkcióromlás következik be úgy, hogy azt időben nem lehet egy relapszussal megmagyarázni. De a PIRA nem egyetlen rosszabb nap, és nem is egy egyszeri kontrollvizsgálat eredménye.

A PIRA lényegében időben követett, tartós funkcióromlás.

Ez azért fontos, mert a PIRA nemcsak progresszív SM-ben fordul elő. Relapszáló SM-ben is megjelenhet, akár viszonylag korán. Több nagy vizsgálat szerint a tartós rokkantságfelhalmozódás jelentős része PIRA formájában történhet.

Ez alapvetően átírta azt a régi elképzelést, hogy az SM eleinte "csak gyulladásos", és a progresszió majd később kezdődik.

A mai kép inkább az, hogy az akut gyulladásos és a lassúbb progresszív folyamatok részben párhuzamosan is jelen lehetnek.

A legtöbb eddigi vizsgálatban a PIRA-t az EDSS változásával követték. Ez praktikus, de korlátozott módszer, hiszen az EDSS erősen támaszkodik a járásképességre, miközben kevésbé érzékeny például:

a kézfunkció változására,
a kognitív romlásra,
a látás változásaira,
a fatigue-ra,
a finommotorikára,
és több olyan hétköznapi funkcióra, amely a beteg számára nagyon is jelentős.

Ezért elképzelhető, hogy valaki valódi funkcióromlást él meg, miközben az EDSS ezt csak később vagy csak korlátozottan tükrözi.

Éppen emiatt a PIRA mérésének továbbfejlesztése ma is aktív kutatási terület.

PIRMA – amikor az MRI sem mutat új aktivitást

A PIRMA (Progression Independent of Relapse and MRI Activity) a relapszustól és MRI-aktivitástól is független progresszió.

Ez még szigorúbb fogalom, mint a PIRA.

Míg PIRA esetén az a lényeg, hogy a rosszabbodás ne kapcsolódjon relapszushoz. Addig PIRMA esetén ehhez még az is társul, hogy a meghatározott időszakban a rutinszerűen vizsgált MRI-aktivitás sem mutat új gyulladásos eseményt.

Ez azt mutatja, hogy klinikailag mérhető progresszió akkor is bekövetkezhet, amikor sem relapszust, sem új klasszikus MR-aktivitást nem észlelünk.

De az, hogy "nincs MRI-aktivitás" nem egyenlő azzal, hogy "semmi nem történik"

A rutin MRI nem mutat meg minden biológiai folyamatot. Nem látja tökéletesen például:

a diffúz mikroszkópos károsodást,
a lassú axonvesztést,
a mikroglia-aktivációt,
a krónikusan aktív léziókat minden esetben,
és a gerincvelői károsodás minden aspektusát sem.

Ráadásul sokat számít az MR gyakorisága, technikája, erőssége, protokollja és az is, hogy az agy mellett a gerincvelőt is vizsgálják-e.

Ezért a PIRMA nem azt jelenti, hogy a betegség biológiailag teljesen csendes.

Mi az a "parázsló SM"?

A parázsló SM ('smouldering MS') nem önálló SM-típus, és nem azonos sem a PIRA-val, sem a PIRMA-val.

Inkább egy biológiai elképzelés arra, hogy az idegrendszerben a látványos relapszusok és új MRI-léziók hiányában is fennmaradhatnak lassú, krónikus károsító folyamatok.

A krónikusan aktív lézióknál a lézió közepe már régebbi, demyelinizált terület, miközben a lézió peremén továbbra is aktív immunsejtek – főként mikroglia és makrofágok – találhatók. Ezek vasat is felhalmozhatnak, és a lézió széle évekig lassan "dolgozhat tovább": a károsodás fokozatosan terjedhet a környező szövet felé. Emiatt ezeket néha úgy képzelik el, mint egy lassan izzó parazsat, nem mint egy hirtelen fellobbanó akut gyulladást. Ezek a krónikusan aktív léziók lassú demyelinisatióval, axonvesztéssel és szövetkárosodással társulhatnak.

Magát a krónikusan aktív léziót és a szélén zajló sejtszintű gyulladást rutin MRI-vel nem látjuk közvetlenül, de vannak olyan speciális MRI-technikák és képalkotási jelek, amelyek alapján következtethetünk rá.

Ilyen biomarkerek például:

PRL (paramagnetic rim lesion) - paramágneses peremű lézió
SEL (slowly expanding lesion) - lassan táguló lézió

Ezek nem azonosak egymással, és egyik sem tökéletes szinonimája a szövettanilag igazolt krónikusan aktív léziónak.

PIRA és parázsló SM: ugyanaz?

Nem.

A PIRA egy klinikai jelenség. Azt írja le, hogy a beteg funkcionális állapota relapszustól függetlenül romlik.

A parázsló SM egy biológiai koncepció. Azt próbálja leírni, hogy milyen krónikus idegrendszeri folyamatok járulhatnak hozzá ehhez a romláshoz.

A kettő valószínűleg összefügg, de nem szabad közéjük egyenlőségjelet tenni.

A PIRA hátterében többféle mechanizmus állhat, például:

krónikusan aktív léziók,
diffúz fehérállomány-károsodás,
kortikális és szürkeállományi károsodás,
axondegeneráció,
mitokondriális diszfunkció,
csökkenő idegrendszeri tartalék,
öregedéssel összefüggő folyamatok,
részben kompartmentalizált központi idegrendszeri gyulladás.

A parázsló folyamatok tehát lehetséges háttérmechanizmusok, nem pedig a PIRA definíciója.

És akkor mi van az RRSM/SPSM/PPSM felosztással?

Az RRSM, SPSM és PPSM továbbra is a sclerosis multiplex klinikai fenotípusai. Azt írják le, hogy milyen mintázatban zajlik a betegség.

A RAW és PIRA azt mutatja meg, milyen módon halmozódott fel a tartós funkcióromlás.

Ezért a két rendszer egymást kiegészíti.

Lehet valakinek RRSM-je, és közben PIRA-eseménye is. Ez önmagában nem jelenti azt, hogy az illető már SPSM-es.

Ugyanakkor a tartós és ismétlődő PIRA összefügghet a későbbi progresszív fenotípus nagyobb kockázatával.

Miért fontos mindez a kezelés szempontjából?

A jelenlegi betegségmódosító kezelések nagy része nagyon hatékonyan csökkenti az akut gyulladásos aktivitást:

a relapszusokat,
az új T2-léziókat,
a kontraszthalmozó léziókat.

Ez rendkívül fontos, mert az akut gyulladás megelőzése csökkentheti a tartós funkcióvesztés kockázatát is.

Ugyanakkor a PIRA és a krónikus központi idegrendszeri folyamatok kezelése jóval nagyobb kihívás.

Ez ma az SM-kutatás egyik legfontosabb területe: olyan terápiák fejlesztése, amelyek nemcsak a perifériás immunaktivitást, hanem a központi idegrendszer krónikus gyulladását, a neurodegenerációt és az elégtelen remyelinisatiót is képesek befolyásolni.

Ma már tudjuk, hogy a sclerosis multiplex nem pusztán relapszusok sorozata.

A tartós funkcióromlás több úton halmozódhat fel.

Attól, hogy nincs relapszus, még lehet progresszió. És attól, hogy nincs új góc a rutin MRI-n, még nem biztos, hogy a betegség biológiailag teljesen csendes.

Ha továbbolvasnál a témában:

Kappos L, et al. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis. JAMA Neurology. 2020;77:1132–1140. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2766801
Lublin FD, et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain. 2022 Sep 14;145(9):3147-3161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35104840/
Müller J, et al. Standardized Definition of Progression Independent of Relapse Activity (PIRA) in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA Neurology. 2025;82:614–625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40227706
Portaccio E, et al. Toward a Unified Definition of Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis. Neurology. 2025.Oct 21;105(8):e213977. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40982769
Tur C, Rocca MA. Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis: Closer to Solving the Pathologic Puzzle. Neurology. 2024;102:e207936. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38165383
Bagnato F, et al. Imaging chronic active lesions in multiple sclerosis: a consensus statement. Brain. 2024;147:2913–2933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38226694/
Dal-Bianco A, Oh J, Sati P, Absinta M. Chronic active lesions in multiple sclerosis: classification, terminology, and clinical significance. Ther Adv Neurol Disord. 2024 Dec 19;17:17562864241306684. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39711984/
Calvi A, Clarke MA, Prados F, et al. Relationship between paramagnetic rim lesions and slowly expanding lesions in multiple sclerosis. Mult Scler. 2023 Mar;29(3):352-362. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36515487/
Rollot F, Casey R, Kerbrat A, et al. Progression independent of relapse and MRI activity and treatment strategies in multiple sclerosis. Brain. 2026 Jun 3;149(6):2022-2031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41689266/